一、乳头溢液的病因在非妊娠期和非哺乳期,挤捏乳头时有液体流出称为乳头溢液。乳头溢液是乳腺疾病的常见症状之一,据统计,以乳头溢液为首要症状就诊者占乳腺疾病的3%~14%,发生率仅次于乳腺肿块和乳房疼痛。如果出现的乳头溢液是单乳头溢液者,多数跟以下几种乳房疾病有关: 1.乳腺导管扩张症:患有此病的部分病人,早期首发症状为乳头溢液。溢液的颜色多为棕色,少数为血性;溢液化验检查可见有大量浆细胞、淋巴细胞而无瘤细胞。此病好发于40岁以上非哺乳期或绝经期妇女。发生溢液的乳晕区有与皮肤黏连的肿块,直径常小于3厘米,同侧腋窝淋巴结可肿大、质软、有触痛。若并发感染时,肿块局部有红、肿、热、痛的炎症表现。 2.乳管内乳头状瘤:此病以40岁~50岁者多见,75%的瘤体发生在邻近乳头的部位,瘤体很小,带蒂而有绒毛,且有很多壁薄的血管,故易出血。化验检查溢液内可找到瘤细胞。有时病人仔细触扪乳房,可发现乳晕下有樱桃大的包块,质软、光滑、活动。 3.乳房囊性增生:以育龄妇女多见。部分病人乳头溢液为黄绿色、棕色、血性或无色浆液样,化验检查溢液内无瘤细胞存在。此病有两个特点:一是表现为乳房周期性胀痛,好发或加重于月经前期,轻者多不被病人介意,重者可影响工作及生活。二是乳房肿块常为多发,可见于一侧或双侧,也可局限于乳房的一部分或分散于整个乳房。肿块呈结节状且大小不一,质韧不硬,与皮肤无黏连,与周围组织界限不清,肿块在月经后可有缩小。 4.乳腺癌:部分乳腺癌病人有鲜红或暗红色的乳头溢液,有时会产生清水性溢液,无色透明,偶有黏性,溢出后不留痕迹,化验检查溢液内可找到癌细胞。45岁~49岁、60岁~64岁为此病的两个发病高峰。其起病缓慢,病人在无意中可发现乳房肿块,多位于内上限或外上限,无痛,渐大。晚期病变部位出现橘皮样皮肤改变及卫星结节。腋窝淋巴结肿大、质硬,随病程进展彼此融合成团。5、其它原因引起的乳头溢液 (1)患有间脑疾病或脑垂体病变,如间脑及其附近组织肿瘤、泌乳素腺瘤、松果体瘤、垂体功能亢进、肢端肥大症等; (2)患有内分泌系统疾病,如原发性甲状腺功能低下、肾上腺瘤等; (3)患有胸部疾病,如慢性乳腺炎、胸部带状疱疹、胸壁损伤等; (4)药物的副作用,如氯丙嗪、吗啡、利血平、吗丁啉、胃复安、丙米嗪、甲基多巴以及避孕药等激素类药物,都可引起人体的内分泌功能紊乱、刺激催乳素分泌,从而导致乳房溢液现象的发生; (5)乳房的局部刺激和全身的应激反应,如经常玩弄或吸吮乳头、严重的精神创伤、突然的生活习惯改变等因素,也可促进催乳素的分泌,导致催乳素出现一过性的增高而引发乳房溢液。二、乳头溢液的真假性辨别1、溢液是真性还是假性。真性溢液是指液体从乳腺导管内流出。假性溢液常见于乳头凹陷者,由于乳头表皮脱落细胞积存于凹陷处,引起少量形似液性豆渣样的渗出,时常有臭味。一旦拉出凹陷乳头,保持局部清洁,“溢液”即会消失。 2、溢液是双侧还是单侧。双侧性溢液则是生理性的,如停止哺乳一年内,多数妇女仍会有少量乳汁分泌。妊娠中晚期,一些孕妇的双乳可挤出少许清淡色的初乳。少数妇女在强烈的性高潮后,由于乳房血管高度充血,乳房胀大,乳头勃起,也会出现短时间的溢乳。妇女进入更年期,由于内分泌紊乱会使部分妇女分泌少量乳汁。以上都属生理情况,不是病态。但双侧乳头溢液也可以是病理的,如一种叫闭经—溢乳综合征的病,是由于垂体微腺瘤引起,除溢乳外还伴有闭经、头痛、视野变窄,血中催乳素升高等。脑部CT检查可确诊。另一种双乳头溢液见于少许乳腺增生的病人。 3、溢液是单孔还是多孔。乳头有15~20个乳管的开口。出现溢液时要观察液体从哪一个或几个开口溢出。单孔溢液多为乳腺导管内乳头状瘤。多孔溢液可能是生理性的、药物性的、全身良性疾病或乳腺增生症。 4、溢液是自行外溢还是挤压后溢出的。前者多为病理性的,乳癌病人约有13%有自发性溢液史。良性或生理性溢液以挤压后溢液多见。 5、溢液的性状。乳房不同的疾病,其溢液时的性状也不一致。如:(1)乳汁样。多为生理性,如断奶后或流产后的近期,不是癌症的表现。 (2)脓性溢液,多为导管扩张症、浆细胞性乳腺炎。 (3)淡黄色溢液是最常见的一种溢液,几乎见于各种乳腺疾病,以乳腺增生症为多见。也有一部分为导管内乳头状瘤或乳腺癌。因此,这是需要提高警惕的。 (4)血性溢液,可为鲜红色、咖啡色、淡黄色、褐色等不同的颜色。此种溢液是危险的信号,应高度警惕,其中50%~75%为导管内乳头状瘤,15%的乳腺癌。如血性溢液发生于绝经后,则75%是乳癌。 (5)清水性溢液,无色透明,偶有黏性,溢出后不留痕迹。这种溢液可能是乳腺癌的信号,应进一步检查。 总之,乳头溢液是一个重要的乳房症状,其中10%~15%可能是乳癌。出现症状要及时到医院就诊,做溢液涂片细胞学检查。近红外线乳腺扫描对乳晕区导管病变的阳性诊断率可达80%~95%。B超检查、钼靶照片也有相当的准确率。选择性病变导管造影检查是乳头溢液常用的一种检查方法,对有乳头溢液的良恶性的鉴别诊断具有较大的价值,它还能为医师提供手术切除范围准确定位。 三、乳头溢液治疗原则 乳头溢液性疾病种类较多,各种疾病的临床表现又比较复杂,不同的疾病又有共同的临床症状,且无特异性。各种辅助检查又各有其局限性。因此,乳头溢液性疾病的诊断及鉴别诊断就有一定的困难,以致在疾病的处理上缺乏正确诊断的基础。 1. 假性溢液 有的学者认为,处理乳头溢液时,应首先区别真假溢液。假性溢液可行相应的局部治疗。 2. 真性溢液的处理 根据溢液的性质、细胞学检查、乳腺导管造影检查所见,判断其溢液是否为肿瘤所致。 (1). 非肿瘤性溢液的治疗:常为乳腺导管扩张症、乳腺囊性增生等引起。前者可行药物治疗或手术治疗,后者可行中药治疗、药物治疗或手术治疗。 (2). 肿瘤性溢液的治疗:则常为导管内乳头状瘤或导管内乳头状癌所引起。前者行局部区段切除,后者应行乳腺癌根治术。
甲状腺结节十分常见,我国人群甲状腺结节的患病率为10.2~18.6%。男性患病率低于女性。随着年龄的增长,患病率显著升高,60岁以上年龄段甲状腺结节患病率最高。甲状腺结节中大多数为良性,恶性结节仅占甲状腺结节的5%~10% 。1.病史及体征绝大多数甲状腺结节患者没有临床症状,常常是通过体检或自身触摸或影像学检查发现。详细的收集病史和全面的体格检查有助于甲状腺结节的诊断。收集病史时应重点关注患者的年龄、性别、有无头颈部放射线照射史,详细询问甲状腺结节的变化和增长的速度、有无颈部疼痛、声音嘶哑、呼吸困难病史,有无心悸,多汗、手抖及淡漠、浮肿等病史,也应注意是否有甲状腺疾病史及其家族史。体格检查的重点是结节数目、大小、质地、活动度、有无压痛、有无颈部淋巴结肿大等。甲状腺结节诊治的关键是良性病变与恶性病变的鉴别。提示甲状腺结节可能是恶性病变的临床证据如下:⑴儿童或青春期有头颈部放射线照射史;⑵有甲状腺髓样癌或2型多发性内分泌肿瘤的家族史;⑶年龄小于20岁或者大于70岁;⑷男性;⑸结节增大;⑹近期有声音变化、吞咽或呼吸异常;⑺质硬、形状不规则、活动度差的结节;⑻伴颈部淋巴结肿大。下列4种情况甲状腺结节恶性变的可能性相同:孤立性甲状腺结节、多结节性甲状腺肿、临床上可触及的结节、意外甲状腺结节(即偶然瘤)。另外,现有资料提示,甲状腺小结节和甲状腺大结节具有一样的侵犯性,能侵犯甲状腺包膜、周围淋巴结,故认为结节大小不是判断其是否有侵犯性的指标。2.血清学检查⑴甲状腺功能检查:大多数甲状腺结节患者血清甲状腺激素和促甲状腺激素(TSH)水平在正常范围之内,虽然只有极少数甲状腺恶性肿瘤患者的甲状腺功能是异常的,但是所有明确为甲状腺结节的患者,都必须测定血清TSH和甲状腺激素水平。⑵甲状腺球蛋白水平(TG)测定:各种原因导致的甲状腺结节均可见TG升高。良性结节性甲状腺肿病人,血清TG正常或升高;经T4治疗后结节消退,血清TG下降。多发结节性甲状腺肿病人血清TG正常或升高,TG随结节增大而升高,补充碘剂后血清TG下降。甲状腺癌患者TG水平与其他疾病并无显著性差异,检测TG对甲状腺癌的诊断意义不大,但是通过观察TG的动态变化,有利于早期发现甲状腺分化型癌的术后残留、复发和转移。对甲状腺和131I除残的患者,TG水平测定具有高度的特异性和敏感性。 ⑶甲状腺自身抗体检查:甲状腺刺激抗体(TSAB)阳性提示Graves病;碘转运体抗体阳性不支持甲状腺恶性肿瘤的诊断;其他抗体如甲状腺球蛋白抗体(TGAB)和甲状腺过氧化酶抗体(TPOAB)等测定对鉴别良恶性无特殊临床意义,但是对诊断桥本甲状腺炎很有帮助,尤其是对于血清TSH增高的患者。⑷降钙素水平的测定:甲状腺结节患者血清降钙素水平明显升高,有助于早期确诊甲状腺髓样癌。血清降钙素水平与肿瘤大小呈正相关。对于有甲状腺髓样癌或2型多发性内分泌肿瘤的家族史的患者,应检测基础或者刺激状态下的血清降钙素水平。但目前研究认为,不推荐作为甲状腺结节患者的常规检查项目。3.影像学检查⑴甲状腺超声:超声是甲状腺结节样病变检查中首选的影像学方法之一,二维及彩色多普勒超声检查对甲状腺结节的诊断和鉴别诊断具有重要的临床应用价值。所有怀疑为甲状腺结节的患者,都必须做甲状腺超声检查。甲状腺超声检查可以判断结节的性质、区分囊性和实性病变,必要时还可以在超声引导下行甲状腺细针穿刺和细胞学(FNAC)检查。检查报告应包括结节的位置、形态、大小、数目、结节边缘状态、内部结构、回声形式、血流状况和颈部淋巴结情况。当超声检查不能对甲状腺结节作出良恶性诊断时,超声医师应直接触诊结节,注意结节边界、活动度、质地、结节周围及颈部有无淋巴结肿大等。临床检查对超声正确诊断甲状腺病变有很大帮助。声像图难以作出良恶性诊断的病例应结合临床。目前高清晰甲状腺超声检查是评价甲状腺结节最敏感的方法。高清晰甲状腺超声检查结果提示结节恶性病变的特征有:⑴微小钙化;⑵结节边缘不规则;⑶结节内血流紊乱。三者提示结节恶性病变的特异性高均达80%以上,但敏感性较低,为29%~77.5%。因此,单独一项特征不足以诊断恶性病变。但是如果同时存在2种以上特征时,或者低回声结节合并上述一项特征时,诊断恶性病变的敏感性提高到87%~93%。结节的良恶性与结节的大小、单发或多发、是否合并囊性病变均无关。实时超声弹性成像技术(UE)的应用,对甲状腺结节的诊断及鉴别诊断提供了更有力的依据。UE是一种对组织力学特征成像的新技术,它是依据病变和组织硬度的差别,对这种自身的弹性特性进行成像,其所获取的信息是对传统超声检查的一个重要补充。常规超声和弹性成像技术联合诊断甲状腺恶性结节的敏感性为73.33%、特异性为88.37%、准确性为89.66%。超声造影技术的应用有助于提高对肿瘤的检出率。这项技术是通过外周静脉注入造影剂,使大量微泡造影剂悬浮于血液中,血液与气体的声阻抗差增大,从而增强微泡的背向散射,使所在部位回声信号增强,提高回声的信噪比。造影剂可以使甲状腺、肝脏等实质器官显影,进而观察组织血流灌注状态,增强肿瘤微血管的显示。赵莹等[18]研究发现,甲状腺恶性结节造影增强模式多为弥漫性整体增强,良性结节多为周边先于内部增强,并以周边环状增强为主,内部轻微增强或始终无增强。⑵甲状腺CT和MRI检查:CT平扫和MRI对帮助发现结节、了解结节大小、数量、位置及淋巴结肿大情况较有价值,但不能确定结节的性质,临床上无须常规使用。甲状腺CT和MRI检查主要用于胸骨后甲状腺结节,可以评价气管受压情况。⑶PET可以区分良恶性,但是价格昂贵,一般单位无此设备,且不能替代活检,故不推荐做此项检查。4.细胞学检查甲状腺细针抽吸细胞学活检(FNAC)是鉴别结节良、恶性最可靠、最有价值的诊断方法。文献报道其敏感性达83%,特异性达92%,准确性达94%。怀疑结节恶性变者均应进行FNAC检查。FNAC的结果有:⑴良性病变;⑵恶性病变;⑶交界性病变;⑷不能诊断。FNAC对于鉴别各种甲状腺结节具有明确诊断价值。术前FNAC检查有助于术前明确癌症的细胞学类型,确定正确的手术方案。甲状腺病理细胞学检查不仅可以筛选恶性或者有恶性潜能的结节以行外科手术等处理,更重要的是可以防止盲目的、过度的创伤性手术治疗。FNAC检查能够明确诊断的病变包括乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、未分化癌、桥本甲状腺炎、亚急性甲状腺炎、化脓性甲状腺炎、甲状腺囊性病变、甲状旁腺囊肿等。值得注意的是,FNAC检查不能区分甲状腺滤泡状癌和滤泡细胞腺瘤。FNAC可能因为不能获得满意标本而失败。失败的原因可能包括操作技术不熟练、标本中细胞数目过少或完全看不到细胞、病理科的医师经验不足或技术不好、标本被稀释或为囊性液体等。术前宣教可以有效地减轻患者的紧张和焦虑情绪,减轻患者的痛苦,从而提高穿刺效率,缩短穿刺时间,减少穿刺失败。近年来,随着超声引导下FNAC的开展,FNAC的精确率得到了较大提高。在目前,大多数权威指南对超声引导的FNAC均提出了明确的要求和适应证,即下列7种情况可用超声指引:(1)结节>1 cm,但不能触及;(2)结节<1.5 cm,可触及;(3)深部的甲状腺结节;(4)结节邻近血管;(5)囊性或混和性结节;(6)传统的FNAC不能诊断的结节;(7)同时存在难以触及的淋巴结。5.甲状腺核素扫描甲状腺核素扫描一般使用I123及I131显像。它的特点是能够评价结节的功能。依据结节对放射性核素摄取能力将结节分为“热结节”、“温结节”、“冷结节”。“热结节”占结节的10%,“冷结声”占结节的80%。“热结节”中几乎均是良性的病变,恶性病变者非常罕见。“冷结节”中恶性率为5%~8%。因此,如果甲状腺核素显像为“热结节”者,几乎可判断为良性。TSH下降,核素检查证实为高功能结节者,无需行FNAC检查。通过“冷结节”来判断甲状腺结节的良、恶性帮助不大。甲状腺核素扫描适用于甲状腺结节合并甲亢和亚临床甲亢的患者。甲状腺99TcmO-4/99Tcm标记的甲氧基异丁基异腈(99TcmO-4/99Tcm2MIBI)联合显像对甲状腺恶性结节的确诊率有所提高,其阳性预测值为47.5%,但有较好的阴性预测值(96.9%),即如果扫描阴性则恶性可能性极小。6.基因检测及肿瘤标志物近年来,找出并确定鉴别良恶性甲状腺结节并估计预后的特异性肿瘤标记物,一直是研究的热门。应用分子生物学手段可检测穿刺细胞中的BRAF基因突变,如果查到突变,则可确定为乳头状腺癌。据报道,在10%-16%的常规细胞学检查不能确定的病例中,应用基因检查可获得正确诊断RET基因筛查对于甲状腺髓样癌家族或内分泌综合征MEN2A及2B的直系亲属亦有重要意义,可以早期发现微小的髓样癌,或作为家族成员预防性甲状腺切除的依据。目前常见的肿瘤标记物为基质金属蛋白酶(MMPs)、抗人白细胞抗原单克隆抗体系统(CD)、人Tg、表皮生长因子 (EGF)、转化生长因子(TGF)、半乳糖凝集素(galectin-3)等。但是至今还没有找到理想的肿瘤标记物去验证甲状腺结节性质。
一、甲状腺结节是什么?甲状腺结节(thyroidnodule)是指甲状腺内的孤立病灶,可以在超声等影像学检查下发现这个病灶有别于周边的组织。可以触及但影像学检查未能证实的结节不能诊断为甲状腺结节。甲状
现今社会信息发达,各种娱乐圈女星的乳腺疾病事件,使乳腺健康的理念深入人心,“乳腺检查”已经成为体检中的常规项目。也正因为如此,医院门诊中出现了越来越多前来咨询乳腺疾病的患者,其中询问“乳腺增生”、“乳
ER、PR:正常乳腺上皮细胞内存在ER、PR。当细胞发生癌变时,ER和PR出现部分和全部缺失。如果细胞仍保留ER和(或)PR,则该乳腺癌细胞的生长和增殖仍然受内分泌的调控,称为激素依赖性乳腺癌;如果ER和(或)PR缺失,则该乳腺癌细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控,称为非激素依赖性乳腺癌。 C-erbB2癌基因:在正常乳腺组织中呈低表达,在乳腺癌组织中表达率可增高,其表达与乳腺癌分级、淋巴结转移和临床分期呈正相关,表达率越高,预后可能也就越差。河南省人民医院普通外科李文涛 P53基因:p53突变率高的乳腺癌细胞增殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强和淋巴结转移率高。p53过度表达提示对第三代芳香化酶抑制剂疗效不佳。 p63:p63基因本身是一个抑癌基因,p63在乳腺癌的发生、发展过程中起着重要的作用;检测可为乳腺癌的早期诊断、及时治疗及预后判断提供必要的理论依据。 p27:p27抑癌基因,研究表明,p27是乳腺癌的一个独立的预后标志,p27低表达与TNM分期晚、淋巴结转移、局部复发、远处转移相关,而且p27低表达与生存期短、预后差显著相关。在今年的ASCO会议上,Porter等采用组织芯片技术进行的研究表明,在接受AC方案化疗的乳腺癌患者中,p27不表达或低表达均提示在OS和DFS上预后不佳。 COX-2(cyclooxygenase-2):乳腺癌组织中存在COX-2的表达。COX-2可能是临床评价病人预后、识别术后复发的高危险性病人很有实用价值的指标。 Ki-67:与乳腺癌尤其是淋巴结转移阴性患者的预后相关,有助于确定是否采用辅助性化学治疗。 E-cadherin:E-cadherin是一类建立细胞间紧密连接、维持细胞极性、保持组织结构完整的钙依赖性跨膜糖蛋白。E-cadherin主要介导同型细胞的粘附功能,E-cadherin表达下降或功能缺失使癌细胞与邻近细胞间的黏附作用降低,导致肿瘤细胞的活动能力和范围增加,从而增加癌细胞的转移和浸润能力,可作为乳腺癌的判断预后指标。 PS2:在预测内分泌治疗反应方面,PS2比ER测定可能更有用,PS2的表达是乳腺癌内分泌治疗反应的最好指标。 Calponin:在乳腺正常组、增生组、不典型增生组中,几乎所有的肌上皮细胞表达p63、α-SMA和Calponin,而所有的腺上皮细胞3种抗体均为阴性;有助于判断浸润癌、原位癌及不典型增生。 CK :CK-L,CK8/18,CK7,CK20,CK34βE12这四种是细胞因子(cytokine)中的细胞角蛋白(cytokeratin.CK),EMA(Epithelial membrane antigen)是上皮膜抗原,CEA(carcinoembryonic antigen)是癌胚抗原.这些指标通常联合起来用于检查例如来源于上皮细胞的肿瘤,如消化道肿瘤(食管癌,胃癌等),泌尿系肿瘤(前列腺癌,肾癌等),乳腺癌等妇科肿瘤.由于这些指标可以检出的肿瘤很多,特异性相对不高,所以还要结合其他检查包括:病史,查体以及活检病理等综合手段来诊断,不能单一靠你说的这些指标来确诊某种肿瘤.但你说给的检查结果有很多阳性,提示有肿瘤的存在,需要进一步检查。 SMA(smooth muscle actin):平滑肌肌动蛋白是可靠的标记抗体。从乳腺正常组织、良性病变到原位癌,早期浸润和浸润性癌,ME的消失是一逐渐发展的过程。 EMA:上皮膜抗原(EMA)、EMA为一组高分子量为主的糖蛋白 ,组织分布特点是一般限于上皮细胞的腔缘表面膜 ,细胞基底面及侧面胞膜无 EMA分布。高分化腺癌主要呈膜型分布 ,低分化腺癌或未分化癌主要以胞浆型分布。EMA一般不见于间叶性肿瘤 ,故EMA是较好的上皮源性肿瘤标志 ,也可以作为胃癌淋巴结微转移的重要指标之一。 Laminin:层粘连蛋白主要存在于基膜(basal lamina)结构中,是基膜所特有的非胶原糖蛋白, 相对分子质量为820kDa, 含13-15%的糖,有三个亚单位, 即重链(α链, 400kDa)和β1(215kDa)、β2(205kDa)两条轻链。结构上呈现不对称的十字形, 由一条长臂和三条相似的短臂构成。这四个臂均有棒状节段和球状的末端域。β1和β2短臂上有两个球形结构域, α链上的短臂有三个球形结构域,其中有一个结构域同Ⅳ型胶原结合,第二个结构域同肝素结合,还有同细胞表面受体结合的结构域。正是这些独立的结合位点使LN作为一个桥梁分子,介导细胞同基膜结合。所以LN的主要功能就是作为基膜的主要结构成分对基膜的组装起关键作用, 在细胞表面形成网络结构并将细胞固定在基膜上。LN还有许多其他的作用,如在细胞发育过程中刺激细胞粘着、细胞运动。LN还能够刺激胚胎中神经轴的生长,并促进成年动物的神经损伤后重生长和再生。如同纤粘连蛋白,细胞外的LN能够影响细胞的生长、迁移和分化。LN在原生殖细胞的迁移中起关键作用。LN也是一种大型的糖蛋白,与Ⅳ型胶原一起构成基膜,是胚胎发育中出现最早的细胞外基质成分。LN分子由一条重链(α)和二条轻链(β、γ)借二硫键交联而成,外形呈十字形,三条短臂各由三条肽链的N端序列构成。每一短臂包括二个球区及二个短杆区,长臂也由杆区及球区构成(图,结构模型)。LN分子中至少存在8个与细胞结合的位点。例如,在长臂靠近球区的。链上有IKVAV五肽序列可与神经细胞结合,并促进神经生长。鼠LNα1链上的RGD序列,可与αvβ3整合素结合。现已发现7种LN分子,8种亚单位(α1,α2,α3,β1,β2,β3,γ1,γ2),与FN不同的是,这8种亚单位分别由8个结构基因编码。LN是含糖量很高(占15-28%)的糖蛋白,具有50条左右N连接的糖链,是迄今所知糖链结构最复杂的糖蛋白。而且LN的多种受体是识别与结合其糖链结构的。 Cyclin D1:Cyclin D1的高表达可能在人乳腺癌的发生、发展中起重要作用。在乳腺癌中高表达的临床意义是:Cyclin D1的表达与肿瘤大小、TNM分期及腋淋巴结转移相关。 EGFR :上皮生长因子受体(Epidermdl grouth factor receptor,EGFR) EGFR和C-erdB-2一样,同属Ⅰ型生长因子受体家旅。是一种酪氨酸激酶受体,主要分布于细胞膜,在正常的情况下,EGF是一种潜在的有丝分裂因子,当其与靶细胞受体结合时,就能够刺激细胞增殖。肿瘤周围的细胞受到肿瘤细胞分泌因子刺激开始表达EGFR,而EGFR的表达使“正常”的周围细胞逐渐向恶性表型转化。 nm23:nm23又称为抗转移癌基因,是一种抑癌基因,产物是由152个氨基酸组成的蛋白质,与二磷酸核苷激酶(NDPK)的氨基酸序列具有高度同源性。人类nm23基因有2个亚型:nm23H1和nm23H2,两者有88%同源性,nm23H1与乳腺癌的预后关系更密切。nm23蛋白具有NDPK功能,通过影响微管聚合而调节细胞运动,并通过影响G蛋白的信号传递而发挥负向调节作用,从而抑制肿瘤转移。但其作用并不依耐于NDPK的活性。有实验结果表明,与转移潜能有关的是nm23NDPK的表达水平而不是NDPK的活性。nm23是独立预后指标,其表达与年龄、肿瘤大小、ER、PR和C-erbB-2无关,与淋巴结转移状况、组织学分型、分级及临床分期均有显著关系,nm23高表达者的预后明显好于低表达者。nm23表达降低的乳腺癌分化较低,ER表达水平低,并常常出现淋巴结转移,预后不良。在乳腺癌进展过程中,nm23的表 达水平降低。通过检测nm23可以把腋淋巴结阳性病人中可能发生远处转移和腋淋巴结阴性病人中有潜在高转移倾向的病例筛选出来,进行相应的预防性治疗,从而提高治疗效果。VEGF:血管内皮细胞生长因子(VEGF) 血管形成在肿瘤生长、浸润、转移中起关键作用,它受到一系列促进和抑制因子的调节,其中最重要的促进因子之一是肿瘤细胞在生长过程中分泌的VEGF,它的编码基因位于6P21.3,由8个外显子构成,由于mRNA不同的剪切形式,形成5种不同的VEGF,分别含有121、145、165、189、206个氨基酸,其中以VEGF165最重要,在各种细胞中表达占优势,VEGF121和VEGF189在大部分表达VEGF的组织和细胞中均能检测到,VEGF145和VEGF206非常少见,其中VEGF206只在人胎肝 cDNA 库中可以检测到。VEGF通过二硫键结合形成二聚体后才有活性,它的受体为酪氨酸蛋白激酶型膜受体,具有高度特异性。当VEGF与受体结合后,可以刺激血管内皮细胞增殖,促进血管形成,并增加血管通透性,这样肿瘤细胞一方面可以获得充分的营养而迅速增殖,另一方面也容易通过血管内皮细胞进入血流从而发生远处转移。VEGF主要由肿瘤细胞产生,小部分来自细胞间质,它是独立预后指标,与年龄、绝经状态无关,与ER、PR呈负相关,高表达者易转移复发,预后不良,且内分泌治疗和化疗的效果差,建议对VEGF高表达者联合应用抗血管生成治疗,如利用VEGF单抗阻断与受体结合,重组VEGF与VEGF竞争受体,将VEGF与小分子毒性物质结合,利用反义核酸技术抑制VEGF表达等等,VEGF单克隆抗体阿瓦斯汀、伊利替康。 实验表明,循环中的VEGF是预后指标,高表达者易发生转移复发,且该指标可用于指导治疗。在今年的ASCO会议上,Ghosh等报告,VEGF在乳腺癌组织中的表达明显高于基质,而且与一些预后不良因素相关,高表达患者在20年生存上提示预后不良。Ryan等对399例乳腺癌患者的检测分析显示,VEGF表达与新的肿瘤标志物生存素(survivin)的表达呈正相关,survivin表达增加提示乳腺癌患者预后不良。Traina报告了一项来曲唑+VEGF单克隆抗体贝伐单抗治疗激素受体阳性转移性乳腺癌患者的研究,在此研究中,通过检测组织中的VEGF来指导治疗并评价与疗效的相关性。 BRCA1:基底细胞样乳腺癌是预后不佳的一类高级别乳腺癌,它们的典型表现是ER,PR和HER-2阴性表达。发病率大约占总乳腺癌患者的15-20%,且发病与BRCA1基因突变有很大的关联性。 Bcl-2:抑凋亡基因包括Bcl-2、Bcl-x1、Bcl-w、mcl-1等;促凋亡基因包括Bcl-xs、Bax、Bad、Bak、Hrk和Bim等。这两类物质相互结合、彼此抑制,往往由其数量的相对多少决定凋亡发生与否。在Bcl-2家族中Bcl-2蛋白是最早被发现,分离,目前为止研究得较为透彻的家族成员。研究表明,它定位于线粒体膜、内质网膜和核膜上,具有离子通道( ion channel )和停靠蛋白(docking protein)的双重功能,在介导细胞凋亡的途径中起关键作用。Bcl-2蛋白通过调控内质网Ca2 +参与的核内外物质转运及膜通透性转换(PT)来阻止细胞色素C从线粒体中释放,从而阻止了其与Apaf-1、procaspase-9的相互作用,最终抑制Caspase-9、Caspase-3引发的细胞凋亡级联反应过程。总之作为一种抗凋亡基因,Bcl-2可保护细胞免于病毒、氧化剂等刺激诱导的细胞凋亡。 目前研究认为Bcl-2基因及其相关蛋白高表达抑制细胞凋亡是肿瘤发生和产生耐药现象的重要因素。 CD44v6:CD44v6是与癌细胞侵袭和转移行为有密切关系的跨膜蛋白,不仅介导肿瘤细胞与细胞外基质的粘附,还参与肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与其他细胞之间的相互作用,CD44v6作为淋巴细胞的归巢受体和透明质酸的主要受体,能够连接细胞外基质,与细胞骨架蛋白结合,参与细胞伪足的形成,引起细胞的形态和游动性改变,能够直接参与肿瘤细胞的侵袭和转移。 Pokemon:Pokemon在多种人类肿瘤中过度表达,Pokemon通过特异地抑制肿瘤抑制基因ARF的转录发挥作用,缺乏Pokemon基因的细胞对致癌转化不应答,因此该基因在肿瘤发生过程中起着关键性作用。 CD117:CD117一般标记胃肠道间质瘤。 S-100:CgA(-),S-100,SyN(-)是神经内分泌指标。阴性说明不是神经内分泌癌。S-100蛋白是一种酸性钙结合蛋白,分子量21 000,主要存在于中枢神经系统各部的星状神经胶质细胞的胞液中,因其在饱和硫酸铵中能够100%溶解而得名。S-100蛋白由α和β两种亚基组成三种不同的形式:S-100 ββ(S-100 b)主要存在于神经胶质细胞和雪旺细胞,S-100 αα(S-100 a0)主要存在于神经胶质细胞,S-100 αβ(S-100 a)主要存在于横纹肌、心脏和肾脏。一般认为,当中枢神经系统细胞损伤时S-100蛋白从胞液中渗出进入脑脊液(CSF),再经受损的血脑屏障进入血液。因此,CSF和血液中S-100蛋白增高是中枢神经系统损伤特异和灵敏的生化标志。
ER、PR:正常乳腺上皮细胞内存在ER、PR。当细胞发生癌变时,ER和PR出现部分和全部缺失。如果细胞仍保留ER和(或)PR,则该乳腺癌细胞的生长和增殖仍然受内分泌的调控,称为激素依赖性乳腺癌;如果ER和(或)PR缺失,则该乳腺癌细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控,称为非激素依赖性乳腺癌。C-erbB2癌基因:在正常乳腺组织中呈低表达,在乳腺癌组织中表达率可增高,其表达与乳腺癌分级、淋巴结转移和临床分期呈正相关,表达率越高,预后可能也就越差。P53基因:p53突变率高的乳腺癌细胞增殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强和淋巴结转移率高。p53过度表达提示对第三代芳香化酶抑制剂疗效不佳。p63:p63基因本身是一个抑癌基因,p63在乳腺癌的发生、发展过程中起着重要的作用。p27:p27抑癌基因,p27是乳腺癌的一个独立的预后标志,p27低表达与TNM分期晚、淋巴结转移、局部复发、远处转移相关,而且p27低表达与生存期短、预后差显著相关。在接受AC方案化疗的乳腺癌患者中,p27不表达或低表达均提示在OS和DFS上预后不佳。nm23:又称为抗转移癌基因,是一种抑癌基因,产物是由152个氨基酸组成的蛋白质,与二磷酸核苷激酶(NDPK)的氨基酸序列具有高度同源性。人类nm23基因有2个亚型:nm23H1和nm23H2,两者有88%同源性,nm23H1与乳腺癌的预后关系更密切。nm23蛋白具有NDPK功能,通过影响微管聚合而调节细胞运动,并通过影响G蛋白的信号传递而发挥负向调节作用,从而抑制肿瘤转移。但其作用并不依耐于NDPK的活性。实验表明,与转移潜能有关的是nm23NDPK的表达水平而不是NDPK的活性。nm23是独立预后指标,其表达与年龄、肿瘤大小、ER、PR和C-erbB-2无关,与淋巴结转移状况、组织学分型、分级及临床分期均有显著关系,nm23高表达者的预后明显好于低表达者。nm23表达降低的乳腺癌分化较低,ER表达水平低,并常常出现淋巴结转移,预后不良。在乳腺癌进展过程中,nm23的表达水平降低。通过检测nm23可以把腋淋巴结阳性病人中可能发生远处转移和腋淋巴结阴性病人中有潜在高转移倾向的病例筛选出来。COX-2(cyclooxygenase-2):乳腺癌组织中存在COX-2的表达。COX-2可能是临床评价病人预后、识别术后复发的高危险性病人很有实用价值的指标。Ki-67:与乳腺癌尤其是淋巴结转移阴性患者的预后相关,有助于确定是否采用辅助性化学治疗。E-cadherin:是一类建立细胞间紧密连接、维持细胞极性、保持组织结构完整的钙依赖性跨膜糖蛋白。主要介导同型细胞的粘附功能,E-cadherin表达下降或功能缺失使癌细胞与邻近细胞间的黏附作用降低,导致肿瘤细胞的活动能力和范围增加,从而增加癌细胞的转移和浸润能力,可作为乳腺癌的判断预后指标。PS2:在预测内分泌治疗反应方面,PS2比ER测定可能更有用,PS2的表达是乳腺癌内分泌治疗反应的最好指标。Calponin:在乳腺正常组、增生组、不典型增生组中,几乎所有的肌上皮细胞表达p63、α-SMA和Calponin,而所有的腺上皮细胞3种抗体均为阴性;有助于判断浸润癌、原位癌及不典型增生。CK :CK-L,CK8/18,CK7,CK20,CK34βE12这四种是细胞因子(cytokine)中的细胞角蛋白(cytokeratin.CK),EMA(Epithelialmembrane antigen)是上皮膜抗原,CEA(carcinoembryonic antigen)是癌胚抗原。通常联合起来用于检查来源于上皮细胞的肿瘤,如消化道肿瘤(食管癌,胃癌等),泌尿系肿瘤(前列腺癌,肾癌等),乳腺癌等妇科肿瘤.但这些指标可以检出的肿瘤很多,特异性相对不高。SMA(smooth muscle actin):平滑肌肌动蛋白是可靠的标记抗体。从乳腺正常组织、良性病变到原位癌,早期浸润和浸润性癌,ME的消失是一逐渐发展的过程。EMA:上皮膜抗原(EMA)、EMA为一组高分子量为主的糖蛋白 ,分布特点是一般限于上皮细胞的腔缘表面膜 ,细胞基底面及侧面胞膜无 EMA分布。高分化腺癌主要呈膜型分布 ,低分化腺癌或未分化癌主要以胞浆型分布。EMA一般不见于间叶性肿瘤 ,故EMA是较好的上皮源性肿瘤标志 ,也可以作为胃癌淋巴结微转移的重要指标之一。Laminin:层粘连蛋白主要存在于基膜(basallamina)结构中,是基膜所特有的非胶原糖蛋白。LN主要功能就是作为基膜的主要结构成分对基膜的组装起关键作用, 在细胞表面形成网络结构并将细胞固定在基膜上。LN还在细胞发育过程中刺激细胞粘着、细胞运动,能够刺激胚胎中神经轴的生长,并促进成年动物的神经损伤后重生长和再生。如同纤粘连蛋白,细胞外的LN能够影响细胞的生长、迁移和分化。LN在原生殖细胞的迁移中起关键作用。Cyclin D1:在乳腺癌中高表达的临床意义是Cyclin D1的表达与肿瘤大小、TNM分期及腋淋巴结转移相关。EGFR :上皮生长因子受体(Epidermdl grouth factor receptor,EGFR) EGFR和C-erdB-2一样,同属Ⅰ型生长因子受体家旅。是一种酪氨酸激酶受体,主要分布于细胞膜,在正常的情况下,EGF是一种潜在的有丝分裂因子,当其与靶细胞受体结合时,就能够刺激细胞增殖。肿瘤周围的细胞受到肿瘤细胞分泌因子刺激开始表达EGFR,而EGFR的表达使“正常”的周围细胞逐渐向恶性表型转化。VEGF:由于mRNA不同的剪切形式,形成5种不同的VEGF,分别含有121、145、165、189、206个氨基酸,其中以VEGF165最重要,在各种细胞中表达占优势,VEGF121和VEGF189在大部分表达VEGF的组织和细胞中均能检测到,VEGF145和VEGF206非常少见,其中VEGF206只在人胎肝 cDNA 库中可以检测到。VEGF通过二硫键结合形成二聚体后才有活性,它的受体为酪氨酸蛋白激酶型膜受体,具有高度特异性。当VEGF与受体结合后,可以刺激血管内皮细胞增殖,促进血管形成,并增加血管通透性。VEGF主要由肿瘤细胞产生,小部分来自细胞间质,它是独立预后指标,与年龄、绝经状态无关,与ER、PR呈负相关,高表达者易转移复发,预后不良,且内分泌治疗和化疗的效果差,建议对VEGF高表达者联合应用抗血管生成治疗,如利用VEGF单抗阻断与受体结合,重组VEGF与VEGF竞争受体,将VEGF与小分子毒性物质结合,利用反义核酸技术抑制VEGF表达等等,VEGF单克隆抗体阿瓦斯汀、伊利替康。VEGF在乳腺癌组织中的表达明显高于基质。VEGF表达与新的肿瘤标志物生存素(survivin)的表达呈正相关,survivin表达增加提示乳腺癌患者预后不良。BRCA1:基底细胞样乳腺癌是预后不佳的一类高级别乳腺癌,它们的典型表现是ER,PR和HER-2阴性表达。发病率大约占总乳腺癌患者的15-20%,且发病与BRCA1基因突变有很大的关联性。Bcl-2:抑凋亡基因包括Bcl-2、Bcl-x1、Bcl-w、mcl-1等;促凋亡基因包括Bcl-xs、Bax、Bad、Bak、Hrk和Bim等。这两类物质相互结合、彼此抑制,往往由其数量的相对多少决定凋亡发生与否。在Bcl-2家族中Bcl-2蛋白是最早被发现,分离,它定位于线粒体膜、内质网膜和核膜上,具有离子通道( ionchannel )和停靠蛋白(dockingprotein)的双重功能,在介导细胞凋亡的途径中起关键作用。Bcl-2蛋白通过调控内质网Ca2 +参与的核内外物质转运及膜通透性转换(PT)来阻止细胞色素C从线粒体中释放,从而阻止了其与Apaf-1、procaspase-9的相互作用,最终抑制Caspase-9、Caspase-3引发的细胞凋亡级联反应过程。总之作为一种抗凋亡基因,Bcl-2可保护细胞免于病毒、氧化剂等刺激诱导的细胞凋亡。 目前研究认为Bcl-2基因及其相关蛋白高表达抑制细胞凋亡是肿瘤发生和产生耐药现象的重要因素。CD44v6:是与癌细胞侵袭和转移行为有密切关系的跨膜蛋白,不仅介导肿瘤细胞与细胞外基质的粘附,还参与肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与其他细胞之间的相互作用,CD44v6作为淋巴细胞的归巢受体和透明质酸的主要受体,能够连接细胞外基质,与细胞骨架蛋白结合,参与细胞伪足的形成,引起细胞的形态和游动性改变,能够直接参与肿瘤细胞的侵袭和转移。Pokemon:在多种人类肿瘤中过度表达,通过特异地抑制肿瘤抑制基因ARF的转录发挥作用,缺乏Pokemon基因的细胞对致癌转化不应答,因此该基因在肿瘤发生过程中起着关键性作用。CD117:CD117一般标记胃肠道间质瘤。S-100:CgA(-),S-100,SyN(-)是神经内分泌指标。阴性说明不是神经内分泌癌。S-100蛋白是一种酸性钙结合蛋白,主要存在于中枢神经系统各部的星状神经胶质细胞的胞液中,因其在饱和硫酸铵中能够100%溶解而得名。S-100蛋白由α和β两种亚基组成三种不同的形式:S-100ββ(S-100 b)主要存在于神经胶质细胞和雪旺细胞,S-100 αα(S-100 a0)主要存在于神经胶质细胞,S-100 αβ(S-100 a)主要存在于横纹肌、心脏和肾脏。一般认为,当中枢神经系统细胞损伤时S-100蛋白从胞液中渗出进入脑脊液(CSF),再经受损的血脑屏障进入血液。因此,CSF和血液中S-100蛋白增高是中枢神经系统损伤特异和灵敏的生化标志。
目前针对乳腺癌的临床治疗中,常常会遇到绝经的问题,因为对于患乳腺癌的患者来讲,绝经前后治疗是不一样的。因此需要明确绝经的定义。现在临床上比较混乱,有必要在这里澄清一下。绝经一般是指月经永久性终止,也用于描述乳腺癌治疗过程中卵巢合成的雌激素持续性减少。关于绝经有几条明确的定义:1. 双侧卵巢切除术后;2. 年龄≥60岁;3. 年龄<60岁,停经≥12个月,没有接受化疗、内分泌治疗或抑制卵巢功能的治疗,且卵泡刺激素及雌二醇水平在绝经后的范围内;4. 年龄<60岁,正在服内分泌药物,卵泡刺激素及雌二醇水平应在绝经后范围内;5. 正在接受黄体生成素释放激素激动剂或拮抗剂治疗的患者无法判定是否绝经;6. 正在接受辅助化疗的绝经前妇女,停经不能作为判断绝经的依据;7. 因为尽管患者在化疗后会停止排卵或出现停经,但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。对于化疗引起停经的妇女,如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗,则需要进行卵巢切除或连续多次监测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处于绝经后状态。
乳腺增生症常见于20-45岁生育期妇女,表现为乳房的肿胀与疼痛,周期性,月经前症状加重。主要原因是由于乳腺小叶的导管和腺泡随月经周期雌、孕激素水平变化产生增生和退化过程,如果这个过程失常,会导致导管及周围纤维组织增生,未鞘腺泡退化不会而形成大小不等的囊肿,此时又称乳腺囊性增生症。由于月经前,雌、孕激素水平处于较高状态,症状较重。月经过后,雌、孕激素水平较低,症状会明显缓解。乳腺增生的症状会伴随女性整个生育期年龄阶段,几乎所有这个年龄段的妇女会出理或长或短、或轻或重的乳腺增生症状。在情绪紧张、工作压力增大和突发事件刺激下症状会明显加重,持续时时会延长。经休息和舒缓紧张情绪后症状也会明显改善,大多数患者可以自然恢复,一般不需要药物治疗。症状较重或持续时间较长,影响日常生活的患者,可以考虑使用疏肝理气、活血化瘀的中药,或者使用雌激素受体调节剂,改善患者的症状。其实诊断乳腺增生的患者主要的担心是自己会不会比别人更容易的得乳腺癌,或者是不是同时患了乳腺癌。可以肯定地说,一般的乳腺增生并不是乳腺癌的高危因素,只有伴随不典型增生才会增加乳腺癌发生的风险。可以通过影像学检查发现是否伴随可以增加乳腺癌发生风险的病灶。